Descubren un gen clave del cáncer de riñón

El carcinoma renal de células claras (ccRCC – clear cell renal cell carcinoma), el tipo más común de cáncer de riñón, representa tan sólo el 3 por ciento de todos los cánceres en los Estados Unidos, pero es la sexta causa principal de muerte por cáncer. Según expresan los oncólogos, ningún tratamiento ha tenido un efecto mensurable sobre la propagación del cáncer.

En el informe relativo a Oncogene del 20 de mayo de 2010, los investigadores describen un gen llamado GATA3, que ha sido silenciado en el ccRCC, el cual es un gen clave que también se pierde en el cáncer de mama. El GATA3 controla a muchos genes y proteínas que regulan el crecimiento celular, y uno de ellos, un receptor conocido como factor- β transformador del crecimiento tipo III (TβRIII), está ausente en un número de cánceres.

Según el investigador principal del estudio, John Copland, biólogo especializado en cáncer de la Clínica Mayo en Florida, estos hallazgos sorprenderán a muchos en esta área. "Los investigadores del cáncer sabemos que el GATA3 es esencial para el desarrollo y funcionamiento de las células T inmunes", expresa. "Además, estudios recientes muestran que este gen también es crítico en el desarrollo del cáncer de mama, donde su expresión se limita a las células mamarias luminales epiteliales.

El GATA3 se pierde durante la progresión del cáncer de mama y su pérdida es un fuerte predictor de mal pronóstico clínico en el cáncer de mama luminal. El GATA3 también juega un papel importante en el desarrollo renal y en la diferenciación durante la embriogénesis, pero poco se sabe acerca de su papel en el riñón humano adulto.

"Ahora pareciera que el GATA3 regula la expresión de genes que son críticos para el control del cáncer en el riñón, y el silenciamiento parece ser muy importante para el crecimiento del cáncer de riñón y, probablemente, de otros tumores también", explica el especialista. "Nadie podría haber imaginado que sería el caso en el cáncer renal. Este es un descubrimiento completamente nuevo".

"Esta investigación es particularmente emocionante, porque el GATA3 puede ser un buen objetivo terapéutico. Dos clases de medicamentos conocidos como inhibidores de la histona metiltransferasa e inhibidores de la histona deacetilasa están diseñados para eliminar los frenos que el cáncer pone a los genes clave, como el GATA3, que son silenciados durante el cáncer", agrega el primer autor Simon Cooper, biólogo molecular de la Clínica Mayo.

Los investigadores dicen que el gen GATA3 es silenciado a través de la metilación, una modificación química que ocurre comúnmente en el cáncer, debido a una inestabilidad genética generalizada que activa metiltransferasas e histonas desacetilasas (HDACs). Este proceso ocurre cuando las enzimas HDAC y la metiltransferasa trabajan juntas para fijar o remover grupos químicos desde genes, silenciándolos de manera eficaz. Los fármacos utilizados en este estudio actúan juntos para revertir la metilación y la desacetilación.

El inhibidor de la HDAC utilizado en este estudio está siendo examinado actualmente en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer. Es similar a los inhibidores de la HDAC que ya están aprobados por la Food and Drug Administration para ser usados en el linfoma cutáneo de células T. El doctor Cooper plantea que los datos de este estudio demuestran que estos fármacos hacen sinergia para restaurar la función del GATA3, pero todavía necesitan ser probados en modelos animales de cáncer de riñón, con el fin de proporcionar un fundamento para proceder a un ensayo clínico sobre este tipo de neoplasia.

Este estudio es el resultado de un descubrimiento del año 2003 realizado por el doctor Copland y su equipo, que muestra que la pérdida del TβRIII desempeña un papel crítico en el crecimiento celular del cáncer de riñón. El TβRIII parece ser un gen supresor tumoral que bloquea el crecimiento del tumor. Aunque es bien sabido que el ligando, el factor beta transformador del crecimiento (TGF-β) se une al TβRIII en la membrana celular, la actividad inhibidora del crecimiento que ejerce el TβRIII es independiente del TGF-β; otro hallazgo nuevo.

Los científicos encontraron que el TβRIII no se expresaba en los tejidos examinados del paciente con ccRCC. En el laboratorio, cuando fue re-expresado en líneas celulares humanas de ccRCC, las células de cáncer de riñón murieron. "Creemos que el TβRIII es un supresor de tumores que se pierde en un número de cánceres", dice el doctor Copland. "En el ccRCC, todos los tumores que hemos examinado han perdido la expresión de este receptor, así como del GATA3".

"Curiosamente, el gen TβRIII es regulado, no por uno, sino por dos promotores diferentes. Nuestro equipo es el primero en clonar el promotor humano TβRIII, lo que nos permitió suprimir regiones y discernir cómo es regulada la expresión del TβRIII", explica el doctor Cooper. Finalmente encontraron una región que condujo al descubrimiento de que el GATA3 regula positivamente la expresión del TβRIII en células renales normales. Este es el primer factor de transcripción descubierto para regular positivamente el gen humano TβRIII.

"Ahora que entendemos por qué el TβRIII no se expresa en el cáncer de riñón, podemos, potencialmente, hacerlo regresar mediante la reactivación del GATA3, usando metiltransferasa e inhibidores de la HDAC", expresa el doctor Copland.